"Foxp3 inhibits RORgammat-mediated IL-17A mRNA transcription through direct interaction with RORgammat"

TGFbはヘルパーT細胞のうちFoxp3陽性iTregとRORgt陽性Th17を誘導する。このときIL-6があるとiTregは抑制されTh17が 促進される。IL-6はiTregとTh17のバランスを決める重要な因子であるが、ではどうやってその決定をするのかは不明であった。初期の論文では IL-6はRORgtを誘導するのに必要とされていたが市山君はそれは間違いでTGFbがRORgtを誘導し,IL-6はRORgt誘導には大きく影響しないことを示した。 ではIL-6はどうやってTh17を誘導するのか？本研究ではIL-17プロモーターの解析をもとに、実はIL-6はFoxP3の誘導を抑えることが主要 な役割であって、Foxp3はRORgtの転写活性を抑制することを示した。つまりIL‐6の主要な役割はiTregの誘導抑制である。Foxp3が減ればRORgtの活性は上がり自然とTh17は増える、というわけだ。Foxp3はexon2領域を介してRORgtに強く結合する。さらに Forkheadドメインを介して転写を抑制する。本論文はサイトカインによるTh17分化の分子機構について新しいメカニズムを提唱する斬新で重要なものであ る。今後はIL-6がFoxp3誘導を抑制するメカニズムの解明、Foxp3がRORgtを抑制するメカニズムの解明、TGFbがRORgtを誘導するメ カニズムの解明、vivo での検証などが待たれる。

なおほぼ同じ内容の研究がLittmanらのgroupによってNature 453, 236-240 (8 May 2008)にだされれた。

TGF-b-induced Foxp3 inhibits TH17 cell differentiation by antagonizing RORgt function

くやしいが我々は 一歩及ばなかった。しかし次は負けないはずだ。それでも本論文はJBCのpaper of the week に選ばれた。